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項目名(ming)稱

抗消化(hua)性潰瘍藥物系列(lie)品種的(de)產(chan)業化(hua)及關鍵技術

提(ti)名者

沈陽(yang)藥科(ke)大學

提名意見

我單位(wei)認真審閱了(le)該項(xiang)目提名(ming)書及附件(jian)材(cai)料，確認全部材(cai)料真實(shi)有效，相關內容符合遼寧(ning)省科學技(ji)術(shu)獎的提名(ming)要(yao)求，并對照遼寧(ning)省科技(ji)進步獎授(shou)獎條件(jian)，提名(ming)項(xiang)目為遼寧(ning)省科技(ji)進步獎一等獎。

項目簡介

消化性潰瘍是與胃酸和胃蛋白酶等有關的胃腸消化道壁（包括粘膜）組織損傷的一種常見病多發病，且易復發，可導致胃出血和胃穿孔，還有癌變的可能性。我國消化性潰瘍患者超過1億，該類藥有(you)巨大的市場。

抗消化性潰瘍藥物主要是H₂-受體拮(jie)抗劑和H⁺,K⁺-ATP酶抑制劑等(deng)，項目組自1984年立項以來(lai)，先后完(wan)成了(le)H₂-受體拮(jie)抗(kang)劑(ji)的研究包括法(fa)莫替丁和(he)羅(luo)沙替丁；H⁺,K⁺-ATP酶抑制劑的(de)研究(jiu)包(bao)括奧美拉唑(zuo)、奧美拉唑(zuo)鈉(na)、蘭索(suo)拉唑(zuo)、泮(pan)(pan)托拉唑(zuo)鈉(na)、左旋泮(pan)(pan)托拉唑(zuo)鈉(na)、泰托拉唑(zuo)、雷(lei)貝(bei)拉唑(zuo)、艾普拉唑(zuo)和可逆性H⁺,K⁺-ATP酶(mei)抑制劑SK&F96067等項目。

經過30多年的(de)(de)(de)努力工作，完成(cheng)(cheng)了一系列(lie)原料(liao)藥合(he)成(cheng)(cheng)和制(zhi)(zhi)劑技(ji)術革新，在制(zhi)(zhi)備泮(pan)托(tuo)拉唑和蘭索拉唑方面，確定了具有(you)自主知識(shi)產(chan)權的(de)(de)(de)合(he)成(cheng)(cheng)路線；泮(pan)托(tuo)拉唑和蘭索拉唑的(de)(de)(de)質(zhi)量高于(yu)歐美(mei)藥典標準(zhun)；首次發現法(fa)莫替(ti)丁的(de)(de)(de)兩種不同晶(jing)型，掌握了產(chan)品質(zhi)量的(de)(de)(de)控制(zhi)(zhi)方法(fa)，填補了國(guo)內空白，達到國(guo)際先進水平；降低了法(fa)莫替(ti)丁的(de)(de)(de)制(zhi)(zhi)備成(cheng)(cheng)本；泮(pan)托(tuo)拉唑的(de)(de)(de)制(zhi)(zhi)備中(zhong)，取得了環保(bao)方面的(de)(de)(de)突破，不產(chan)生(sheng)國(guo)外原廠產(chan)生(sheng)的(de)(de)(de)有(you)毒硫化(hua)氫氣體，并獲2003年中國專(zhuan)利優秀(xiu)獎。對硫醚氧(yang)化(hua)制(zhi)備亞砜的(de)工藝(yi)進行深入研究(jiu)，用價格(ge)低(di)的(de)廉過(guo)硼酸鈉或次氯(lv)酸鈉代(dai)替(ti)價格(ge)較(jiao)高的(de)間氯(lv)過(guo)氧(yang)苯(ben)甲(jia)酸，降低(di)了成本，產品(pin)總(zong)雜質＜0.5%、單雜＜0.1%，質量高于(yu)歐美藥典(dian)標準。

共計完成國家級新藥4個項(xiang)目（法莫替丁、奧(ao)美拉唑(zuo)(zuo)、泮托拉唑(zuo)(zuo)、奧(ao)美拉唑(zuo)(zuo)鈉），獲新藥證書8個，完成6個(ge)新(xin)藥的合成工藝放大和產(chan)業化。其中法莫替丁(ding)、奧美拉唑(zuo)和泮托拉唑(zuo)3個二類新藥品種的(de)開發屬(shu)于(yu)國內首(shou)創，分別于(yu)1990年(nian)、1992年和(he)1998年在青島(dao)制(zhi)藥廠、錦州制(zhi)藥一廠、沈陽東宇(yu)藥業有限(xian)公司(si)(si)（現名為：遼寧諾(nuo)維諾(nuo)制(zhi)藥有限(xian)公司(si)(si)）和三九醫藥股份有限(xian)公司(si)(si)投產上市，產品的質量達到國(guo)(guo)際(ji)同類產品的水(shui)平(ping)，生產技術(shu)達到國(guo)(guo)內領先和國(guo)(guo)際(ji)先進水(shui)平(ping)。6個新藥投入生產(chan)，取得了(le)良(liang)好的經濟(ji)效益(yi)和社會效益(yi)，所(suo)申報的4家合作企業累計銷售(shou)額93.2億元，近三年銷(xiao)售總額(e)39.7億元，實現利稅15.9億元。

此外，項目組還完成了手性質子泵抑制劑的研究，新的合成工藝已獲國家專利授權，開展了新苯并咪唑類新化合物的研究，部分化合物表現較好的抗潰瘍活性，已有兩項專利獲得授權，推動了由仿制新藥向創制新藥的轉變，采用計算機輔助藥物設計方法，研究H⁺,K⁺-ATP酶的(de)三(san)維(wei)空間(jian)結(jie)構，為全新藥物的(de)設計奠定了重要基礎，相關研究內容(rong)發表論文19篇，其中(zhong)SCI收載論文5篇。

客觀評價

H⁺,K⁺-ATP酶抑制(zhi)劑的合(he)成工藝國外采用(yong)的是多(duo)步反(fan)應，一般(ban)有十幾步，其中(zhong)關鍵中(zhong)間體硫醚采用(yong)2－巰基苯并咪(mi)唑(zuo)衍(yan)生物與2－氯(lv)甲基吡啶衍(yan)生物縮(suo)合而(er)(er)得(de)，再經氧化而(er)(er)得(de)目標物。奧(ao)美拉(la)唑(zuo)產業(ye)化技術(shu)達到國際先(xian)進水平，羥甲基化反應收率(lv)高(gao)于文獻(xian)報(bao)道；在蘭索拉(la)唑(zuo)和(he)泮托拉(la)唑(zuo)合成工藝中，我們申(shen)請了專利（ZL 94110342.0），該方法關鍵中間體(ti)硫醚(mi)采用(yong)鄰苯二胺(an)衍(yan)生物(wu)與2－硫(liu)甲基吡啶羧酸衍生(sheng)物縮合而得，減少了有(you)害(hai)氣體的排放，屬(shu)國內(nei)首創，具有(you)國際(ji)先進水平，收率高且排污少更環保，2003年獲中國專利優秀獎。對泮托拉唑的有關物(wu)質(zhi)的研(yan)究較(jiao)深入(ru)，制(zhi)定的標準(zhun)較(jiao)高，直接獲得準(zhun)字(zi)號(hao)生產批文免試產期。對硫醚氧化進行深入(ru)研(yan)究，用價格低廉的過硼酸鈉(na)或次氯酸鈉(na)代替價格較(jiao)高的間氯過氧苯甲酸，降(jiang)低了成本，產品總雜質(zhi)＜0.5%、單雜＜0.1%，質量高于(yu)歐美藥(yao)典標準(zhun)。首次發現石(shi)墨(mo)烯催化(hua)的硫醚(mi)不對(dui)稱(cheng)氧化(hua)關鍵技術新(xin)方(fang)法，可以提高氧化(hua)反應的選擇性。我們應用的法莫替丁(ding)合成工藝采用三步法生(sheng)產，總收率達40％，降低了成本(ben)，發(fa)現法(fa)(fa)莫(mo)替丁的(de)兩種(zhong)不同(tong)晶型，掌握了產品(pin)質量(liang)的(de)控制方法(fa)(fa)，填補了國內空白，達到國際先進水平(ping)；法(fa)(fa)莫(mo)替丁、奧美拉唑和泮托拉唑3個(ge)二類新(xin)藥(yao)品種(zhong)的開發屬于國內首(shou)創，填補了(le)(le)國內空白，推動了(le)(le)由仿制(zhi)新(xin)藥(yao)向創制(zhi)新(xin)藥(yao)的轉變，采用計算機輔助藥(yao)物設計方法，研究H⁺,K⁺-ATP酶(mei)的(de)三(san)維(wei)空間結(jie)構，為全(quan)新藥物的(de)設計奠(dian)定了重要基礎，相關研究內容發表論(lun)文(wen)19篇(pian)，其(qi)中SCI收載論文5篇(pian)。項目研究(jiu)達到國(guo)際先進國(guo)內領先水平(ping)。

推廣應(ying)用情(qing)況

經過30多年(nian)年(nian)的努力，共完成國家級新藥4個項(xiang)目，獲新(xin)藥證書8個，完成6個(ge)新藥的合成工藝研究(jiu)，獲中國專利(li)4項(xiang)，于2003年獲得中(zhong)國專利優秀(xiu)獎。共(gong)簽訂了8個轉(zhuan)讓合(he)同，累計合(he)同額700萬元，累(lei)積到款(kuan)額571萬元，參與(yu)申報(bao)的4家合(he)作企業累計銷售(shou)額(e)93.2億元(yuan)，近三年銷(xiao)售總額(e)39.7億元(yuan)，實(shi)現利稅15.9億元。

以上(shang)新藥(yao)(yao)的(de)投產和上(shang)市，為我國超過(guo)一億的(de)消化性潰(kui)瘍患者帶來了(le)福音。本(ben)課題的(de)研究(jiu)為我國抗消化性潰(kui)瘍藥(yao)(yao)物品(pin)種(zhong)的(de)開發(fa)做出了(le)巨大(da)貢獻，在臨床上(shang)得(de)到(dao)廣泛(fan)使用，受到(dao)廣大(da)醫患的(de)好評(ping)，推動了(le)由仿制(zhi)新藥(yao)(yao)向創制(zhi)新藥(yao)(yao)的(de)轉變(bian)，取得(de)了(le)良(liang)好的(de)經濟(ji)效(xiao)益和社會效(xiao)益。

要知識產權證明目錄（不超過10件）

知識產權類別

知識(shi)產權具體名稱

國家(jia)

（地區）

授權號(hao)

授權日期

證書(shu)編號(hao)

權利人

發明人

發明專(zhuan)利有效(xiao)狀態

發明專(zhuan)利

吡(bi)啶衍生(sheng)物的(de)制備方法

中國

ZL 94110342.0

1999.10.20

47416

沈陽(yang)藥科大學；汕頭特區(qu)鮀(tuo)濱制藥廠

程(cheng)卯生；王慶河；潘莉；沈建民；肖(xiao)師輝

有效(xiao)

發明專利

手性亞砜類化合(he)物的制備方法

中國

ZL 200710010273.4

2012.5.23

948160

沈(shen)陽(yang)藥科大學

王慶河；程(cheng)卯(mao)生

有效

發明(ming)專利

苯并噻唑類化合物及(ji)其用途

中國

ZL 201310635126.1

2016.8.17

2167833

沈陽藥科大學

王(wang)(wang)慶河(he)；程卯生；王(wang)(wang)秀軍

有效

發明專利(li)

新型苯并咪唑化(hua)合物(wu)

中國

ZL 200710178785.1

2013.06.19

1217648

沈陽藥科大(da)學

程卯(mao)生；王慶河；楊彥輝；聶(nie)翰；李云(yun)巍

有效

完成人合作關系說(shuo)明(ming)

完成人與其他候選人合(he)(he)作(zuo)關系為課題組(zu)科研助(zhu)手或校企合(he)(he)作(zuo)人。